近日，史明教授课题组揭示了一种名为PGLYRP2的肝脏细胞特异性表达的天然免疫相关模式识别受体蛋白。该蛋白通过“相分离”机制实现对乙型肝炎病毒（HBV）的捕获与清除，为开发针对乙型肝炎的功能性治愈药物提供了新的靶点。相关研究成果已以研究论文的形式发表于《Journal of Clinical Investigation》期刊。
乙肝病毒（HBV）感染后，其基因组cccDNA会长期潜伏于肝细胞核内，犹如“种子库”，导致病毒反复复制。现有药物如核苷类似物虽能抑制病毒复制，却无法根除cccDNA，一旦停药极易复发。更棘手的是，婴幼儿感染后慢性化率高达95%，而成人感染后自发清除率可达95%。这种年龄依赖性免疫差异的机制长期成谜。
史明教授团队通过大规模筛选，发现肝细胞特异性表达的PGLYRP2蛋白是乙肝病毒的“天敌”。这一蛋白具有两大“杀手锏”：一是相分离“困”病毒：精准打击cccDNA，相分离是近年生命科学领域的革命性概念，指生物分子通过液-液相变形成无膜细胞器，调控基因表达等重要过程。研究团队首次发现，PGLYRP2的固有无序区（IDR）可通过相分离形成“分子笼”，将HBV的cccDNA包裹其中，阻止其转录和复制；二是核质穿梭“拆”病毒，阻断衣壳组装PGLYRP2不仅能入核“锁死”cccDNA，还能在细胞质中与HBV衣壳蛋白（HBc）结合，干扰病毒衣壳的正常组装，并促进PGLYRP2-衣壳复合体的分泌。这一过程不仅直接抑制病毒产生，还能激活肝脏微环境中的巨噬细胞和CD8+T细胞，“双管齐下”增强抗病毒免疫。此外，研究团队通过单细胞测序和表观遗传分析，揭示了一个关键机制：PGLYRP2的表达随年龄增长显著上调。在新生儿肝脏中，DNA甲基转移酶DNMT3A的高活性导致PGLYRP2基因启动子高度甲基化，抑制其表达；而随着肝脏发育成熟，甲基化水平下降，PGLYRP2表达激增。
这项原创研究不仅揭示了肝脏抗病毒免疫的全新机制，更开辟了“相分离调控药物”这一前沿领域。随着后续研究的推进，PGLYRP2有望成为乙肝治愈之路上的有力工具。团队已就相关研究申请国内国际专利，临床应用转化也在开展中。
论文链接：https://www.jci.org/articles/view/188083
文稿：史明
初审：顾宁，马文君
复审：张勇
终审：于光
