2023年2月7日，国际著名期刊《Cell Death & Differentiation》以研究论文的形式在线发表了生命科学与技术学院李钰教授课题组的题为“The regulation loop of MARVELD1 interacting with PARP1 in DNA damage response maintains genome stability and promotes therapy resistance of cancer cells”的研究文章。该研究发现，细胞稳态调控因子MARVELD1与PARP1相互作用介导DNA损伤响应，促进维持基因组稳定性并影响基于DNA损伤的抗肿瘤治疗疗效。
此课题组长期关注细胞稳态维持与DNA损伤响应调控。细胞稳态维持在抑制肿瘤发生发展和影响肿瘤治疗疗效中扮演“双刃剑”的角色，DNA损伤响应系统在恶性肿瘤的预防和治疗中具有关键作用，既往研究显示在应激条件下，MARVELD1参与细胞内稳态的维持。PARP1作为重要的感受器分子在DNA损伤响应中介导多条信号通路，已成为肿瘤治疗的新靶点，阐明PARP1的调控因素有助于更全面地了解肿瘤发生和治疗策略。
该项研究表明MARVELD1作为DNA损伤响应的介导者扩大DNA损伤响应分子网络并促进维持基因组稳定性；MARVELD1敲除小鼠及其胚胎成纤维细胞具有自发的基因组不稳定性和低水平的PARP1蛋白质稳定性。在机制上，MARVELD1作为PARP1的受体蛋白在第102、118和130位赖氨酸位点发生PARylation修饰，并依赖这一修饰发生应激响应性入核；同时，MARVELD1通过上调PARP1与乙酰化转移酶NAA50的互作强度，促进其乙酰化修饰、抑制泛素化修饰，维持PARP1蛋白质稳定性，与MARVELD1依赖PARP1发生响应性入核形成“反馈环”机制。研究还发现，MARVELD1和PARP1的协同作用导致结直肠癌对基因毒性药物和PARP抑制剂的治疗抵抗，MARVELD1高表达与不良预后相关。此项研究阐明了MARVELD1与PARP1相互作用在调控DNA损伤响应中的重要意义，并为以DNA损伤为切入点的抗肿瘤治疗提供了新的思路。MARVELD1是此课题组首先发现并报道的功能基因，国际上针对MARVELD1分子功能及与肿瘤关系的研究工作主要由此课题组完成。
该研究得到国家自然科学基金项目、黑龙江“头雁”项目支持，哈工大生命学院李钰教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张艳桥教授、哈工大生命学院聂桓教授为共同通讯作者，哈工大生命学院博士研究生孙皓修、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院刘超医生、哈工大生命学院韩放副教授为该文章的第一作者。课题组的博士和硕士研究生在数据采集、处理过程中做出大量贡献；哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张艳桥教授团队在结直肠癌PDX模型相关实验中做出重要贡献。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-023-01118-z
