胡颖教授课题组在肿瘤细胞钙稳态调控机制方面取得重要进展

发布者:张宁发布时间:2022-02-07浏览次数:1148

近日,胡颖教授研究团队在肿瘤细胞内质网钙稳态调控机制方面取得重要进展。相关内容以研究论文的形式发表于《美国国家科学院院刊》(PNAS),论文题目为《iASPP通过抑制Gp78介导的TMCO1降解维持Ca2+稳态促进肿瘤生长和耐药》(iASPP suppresses Gp78-mediated TMCO1 degradation to maintain Ca2+ homeostasis and control tumor growth and drug resistance)。

钙离子是细胞内重要的第二信使,参与着一系列生命活动过程,对维系细胞生理功能具有重要意义。近年来,钙稳态调节蛋白在肿瘤发生和发展中的作用得到越来越广泛的关注。内质网是细胞内最重要的钙库,定位在内质网的钙离子通道蛋白TMCO1是细胞应对内质网钙过载,维持钙稳态的关键分子。该基因变异可导致青光眼或颅面畸形、骨骼发育异常和智力残疾等病理变化。然而,TMCO1是否在肿瘤中发挥作用却尚未明确。

胡颖教授研究团队通过生物信息学分析发现,TMCO1蛋白在多种肿瘤患者的组织标本中高表达,进一步通过肿瘤细胞模型以及裸鼠成瘤模型研究发现抑制该基因表达可有效阻滞肿瘤的恶性增殖,并特异性地提高了肿瘤细胞对钙信号依赖性药物的敏感性,提示TMCO1可以作为肿瘤治疗或联合治疗的新的分子靶点。进一步的机制研究则揭示了TMCO1在肿瘤中高表达的分子基础,为靶向该基因治疗肿瘤提供了线索。研究发现,TMCO1的mRNA水平在多种肿瘤组织中并未呈现出明显升高的态势,其蛋白水平的升高主要是由E3连接酶Gp78介导的TMCO1降解受阻所致。团队成员通过质谱分析技术筛选到了Gp78的活性调控因子——癌基因iASPP。分析发现,iASPP可与TMCO1竞争性结合Gp78,进而抑制了Gp78对TMCO1的降解活性。团队基于该机制,发现特异性抑制iASPP表达可有效抑制TMCO1,影响钙稳态,并达到抑制肿瘤生长和提高化疗敏感性的作用。研究明确了iASPP-Gp78/TMCO1轴通过调控钙稳态促进肿瘤生长,导致肿瘤耐药的新机制,丰富并拓展了钙稳态参与肿瘤恶性表型形成的科学观点,为打破钙稳态治疗肿瘤提供了重要的靶点和潜在的干预策略。

胡颖团队一直致力于肿瘤耐药分子机制研究,为高效抗癌、建立预测肿瘤患者治疗响应程度的分子标志物以及实行个体化治疗方案提供科学依据。

该研究得到自然科学基金委项目经费支持。生命学院博士生郑善亮为第一作者,胡颖教授为通讯作者。生命学院博士生赵东、张文馨,副研究员王星文参与其中。该研究获得华大基因侯桂雪博士、林梁博士,中国科学院动物研究所唐铁山研究员、博士生赵松,哈尔滨医科大学肿瘤医院李栗医生的大力支持。

原文链接:https://www.pnas.org/content/119/6/e2111380119

       iASPP-Gp78/TMCO1轴通过调控钙稳态促进肿瘤生长导致肿瘤耐药的模式图