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【报告通知】第五十期“青年学者论坛”—杨吉春教授报告会
发布人:高雪  发布时间:2019-09-29   浏览次数:19

应我校“青年学者论坛邀请,国家优秀青年科学基金获得者、北京大学基础医学院杨吉春教授来访我校,访问期间将举办学术报告进行交流,欢迎相关师生参加。

报告题目:FAM3基因家族在糖脂代谢调控中的作用及机制

人:杨吉春教授

报告时间:109日 上午8:30

报告地点:明德楼B305

人:陈政研究员

主办单位:人事处

承办单位:生命科学中心

报告人简介:

杨吉春,北京大学基础医学院教授,北京大学医学部非编码RNA医学中心副主任;中国病理生理学会内分泌代谢专业委员会副秘书长。20034-20065月在美国宾夕法尼亚大学医学院做博士后研究。2017年入选北京大学博雅学者计划、2016获北京市自然基金十二五优秀成果奖、2013获国家优秀青年科学基金、2008年入选教育部新世纪优秀人才计划2012年获北京大学绿叶生物医药杰出青年学者奖2009/2012年入选北京大学医学部优秀人才计划2011年获中国生理学会张锡均优秀论文2等奖。近年来主持国家基金委优秀青年基金及面上项目、北京市重点项目等项目13项、参与国家基金委重大项目及973项目6项。研究领域:2型糖尿病及其血管病变发生机制

报告摘要:

FAM3基因家族包括四个成员FAM3A/B/C/D。在胰岛β细胞中,FAM3BPANDER)与胰岛素共分泌。胰岛素抵抗发生时,高血糖刺激PANDER随胰岛素异常分泌,其能抑制β细胞功能并加重肝脏胰岛素抵抗。胰岛素抵抗时肝脏中PANDER表达增加,其抑制AktAMPK并激活FOXO1,导致肝脏糖脂异生增加。PANDER是肝-胰岛组织对话轴的重要中介分子,在促使胰岛素抵抗向2型糖尿病转化过程中起重要作用。

在糖尿病小鼠及非酒精性脂肪肝患者肝脏中,FAM3A表达下调。在糖尿病小鼠肝脏中过表达FAM3A,能激活Akt并抑制FOXO1活性,缓解高血糖、胰岛素抵抗及脂肪肝。FAM3A蛋白定位于线粒体并促使ATP合成分泌。分泌的ATP通过P2受体激活Akt信号通路,调控肝细胞糖脂代谢。FAM3A-ATP -Akt通路是不依赖胰岛素信号转导的新糖脂代谢调控通路。此外,FAM3A在促进ATP合成的同时,显著抑制线粒体活性氧的产生,进而缓解氧化应激,也有利于纠正肝脏糖脂代谢异常。FAM3APPARgamma的靶基因,但在糖尿病发生过程中,肝脏中PPARgamma表达及活性显著增加,而FAM3A表达却显著下降。进一步的研究表明,在肥胖或胰岛素抵抗发生时,肝脏中转录因子NFE2被激活,其诱导miR-423-5p表达。miR-423-5p直接抑制FAM3A表达,进而抑制ATP-Akt信号通路,导致肝脏脂质沉积及糖异生增加,最终导致脂肪肝及糖尿病。

随后,我们通过网络药理学筛选到了一种小分子Compound X,其能激活肝脏FAM3A表达及ATP-Akt信号通路,并显著缓解高脂喂养及db/db糖尿病小鼠的胰岛素抵抗、高血糖、脂肪肝及肥胖。相比较,罗格列酮虽能缓解糖尿病小鼠的胰岛素抵抗及高血糖症状,但加重脂肪肝及肥胖。在经高脂喂养的FAM3A-/-小鼠体内,Compound X的降血糖、降体重、改善脂肪肝及胰岛素抵抗的作用完全丧失,表明其主要通过激活FAM3A及其信号通路发挥调控糖脂代谢的作用。FAM3C通过激活HSF1,进而促进CALM1基因的转录增加细胞CaM蛋白水平,从而以不依赖胰岛素及细胞钙离子的机制激活Akt通路,抑制肝脏糖脂异生。

FAM3基因家族成员表达及信号网络的失衡在Akt活性受抑制、FOXO1异常激活及2型糖尿病发生发展过程中起重要作用。激活FAM3A/C及或抑制FAM3B以纠正它们之间失衡的调控网络,有可能成为2型糖尿病防治的新策略。